Polscy uczeni stworzyli program, który wskazał reakcje chemiczne będące przyczyną powstania życia na Ziemi. Z dr Sarą Szymkuć, jedną z uczestniczek przedsięwzięcia, rozmawia Michał Rolecki
Michał Rolecki: Co się stało 4,5 miliarda lat temu na Ziemi?
Sara Szymkuć*: Wtedy nie było jeszcze nikogo, kto mógłby to obserwować, ale my możemy wnioskować, że pojawiły się warunki do powstania reakcji chemicznych, w wyniku których powstały cząsteczki obecnie budujące organizmy żywe. W 1953 roku Stanley Miller, amerykański chemik i biolog, w swoim laboratorium przeprowadził eksperyment, w którym udowodnił, że z prostych związków nieorganicznych mogą się tworzyć aminokwasy.
A teraz pani i siedmioro innych autorów opisujecie w „Science”, jak życie na Ziemi mogło powstawać z obecnych wtedy prostych substancji chemicznych. Życie z wody, amoniaku, azotu…?
To zdecydowanie zbyt daleko idące stwierdzenie. To, co my zrobiliśmy, w pierwszej kolejności polegało na skatalogowaniu reakcji chemicznych z dziedziny tzw. chemii prebiotycznej, czyli dotyczącej warunków istniejących przed powstaniem życia na Ziemi. Miliardy lat temu warunki panujące na Ziemi oczywiście różniły się od obecnych, na przykład w atmosferze nie było tlenu. Wiele reakcji, które chemicy mogą dziś przeprowadzić w laboratorium, nie było wtedy możliwych. Chemią prebiotyczną naukowcy zajmują się od lat, publikując hipotezy na temat tego, jakie reakcje były prawdopodobne 4,5 miliarda lat temu. Natomiast wiedza ta nigdy nie była usystematyzowana w postaci bazy danych.
Następnie – co jest ważniejsze niż samo skatalogowanie – zastosowaliśmy algorytmy, które pokazały, że związki, które dziś są budulcami organizmów żywych, na przykład aminokwasy czy cukry, mogły powstawać w wyniku różnych sekwencji reakcji chemicznych, w tym dotąd nieznanych. Nasze badania wykazały, dlaczego powstać mogły te, a nie jakieś inne, zupełnie przypadkowe związki. To oczywiście duży krok w kierunku zrozumienia „ewolucji chemicznej”, ale na pewno nie jest to całościowy opis powstania życia.
Co do tego, jak powstało życie, od dawna toczy się wśród naukowców spór: czy najpierw było RNA, czy może enzymy i metabolizm komórkowy – a może błony komórkowe?
Tak. My z kolei opisujemy moment wcześniejszy o krok czy nawet dwa. Zaprzęgliśmy komputer, by stworzyć graf – tzw. drzewo życia – cząsteczek możliwych do otrzymania przy użyciu reakcji możliwych do przeprowadzenia w warunkach panujących na prebiotycznej Ziemi.
Ciekawsze jest natomiast to, że w tym grafie pojawiły się cząsteczki chemiczne, które zaczęły umożliwiać inne typy reakcji.
Czyli na początku powstało kilka prostych związków, a potem z tych prostych związków – kilkadziesiąt kolejnych. W każdym kroku coraz więcej?
Tak, ale najciekawsze są właśnie te zjawiska, które nie są prostą konsekwencją szeregu następujących po sobie reakcji. Znaleźliśmy różne ścieżki do związków chemicznych, informacje o niektórych z nich nie były dotąd publikowane w literaturze, i dokonaliśmy eksperymentalnego potwierdzenia ich istnienia. Sprawdziliśmy, czy komputer miał rację, i dowiedliśmy, że w określony sposób da się otrzymać dany związek.
Zaprzęgliśmy komputer, by stworzyć graf – tzw. drzewo życia – cząsteczek możliwych do otrzymania przy użyciu reakcji możliwych do przeprowadzenia w warunkach panujących na prebiotycznej Ziemi
Bardzo ciekawe jest to, że w konsekwencji powstawania tego drzewa tworzyły się cząsteczki będące katalizatorami bądź ligandami [nośnikami informacji w cząsteczkach – red.] mogącymi koordynować się z metalami obecnymi wtedy na Ziemi. Takie cząsteczki umożliwiają zupełnie nowe reakcje oraz tworzenie nowych szkieletów molekularnych obecnych w drzewie. Nowe typy transformacji chemicznych umożliwione przez te katalizatory nie są prostą konsekwencją początkowych reakcji, jednak przyczyniło się to do wzrostu różnorodności pośród kolejnych cząsteczek, które mogły się utworzyć. Innymi słowy, pokazaliśmy, że drzewo życia ma immanentną zdolność ewolucji poprzez umożliwianie coraz to nowych reakcji – to jest taki proces, który sam się napędza.
Do tego wszystkiego wykorzystywali państwo oprogramowanie Allchemy. Czym ono jest?
To oprogramowanie, które służy do syntezy bibliotek związków chemicznych znajdujących się w tzw. przestrzeni syntezowalnej, czyli tam, gdzie można przeprowadzić reakcje chemiczne. Pierwotnie jest przeznaczone między innymi dla chemików medycznych. Oprogramowanie Allchemy pokazuje, jaka droga prowadzi do syntezy danej cząsteczki lub ogólnie – do syntezy podobnych związków. To takie połączenie systemu eksperckiego z metodami sztucznej inteligencji.
Moduł służący do badania początków życia to tylko jeden z wielu komponentów Allchemy. Moduł do chemii prebiotycznej udostępniamy za darmo. Każdy, kto będzie czytał naszą publikację w „Science”, może się zalogować na stronę life.allchemy.net i sprawdzić swoje hipotezy badawcze w zakresie tej chemii prebiotycznej. Udostępniliśmy jeden serwer do tych obliczeń.
Takie oprogramowanie ma służyć chemikom, by mogli sprawdzić, czy związek, którego poszukują, jest w ogóle możliwy do uzyskania, tak?
To, o czym pan mówi, to jest tzw. analiza retrosyntetyczna. Retro, bo patrzymy wstecz od naszej cząsteczki docelowej, chcąc dowiedzieć się, jaka sekwencja reakcji może doprowadzić do danego związku. Do tego służy inne oprogramowanie, też opracowane przez nas – Chematica. Jego rozwojem akurat zajmowałam się wcześniej. Zostało sprzedane firmie Merck, która z kolei sprzedaje je na całym świecie jako oprogramowanie Synthia (jeśli ktoś z czytelników jest zainteresowany tym problemem, zachęcam do przeczytania naszej niedawnej pracy w „Nature”).
Jesteśmy na prostej drodze do zalgorytmizowania chemii. Nie będziemy musieli wykonywać setek czy tysięcy prób, a tylko te reakcje, które komputer wskaże jako najbardziej obiecujące
Tymczasem Allchemy zajmuje się problemem z drugiej strony i dużo szerzej – jest w stanie tworzyć zupełnie nowe, nieznane związki, gwarantując przy tym, że są syntetyzowalne. Sam proces zaczyna się od prostych bloków budulcowych: zadaję maszynie jakąś listę takich substratów i proszę Allchemy, żeby policzyła tysiące, a czasem miliony związków, które z tych bloków mogę otrzymać. Dodatkowo program przewiduje, które z tych związków mogą mieć właściwości terapeutyczne, wiązać się z określonymi białkami itd. To potężne narzędzie do projektowania nowych leków.
Pracuje pani teraz w zespole poszukującym leków na koronawirusa.
Przede wszystkim zajmuję się prowadzeniem firmy Allchemy – ale tak, moje korzenie wyrastają z grupy profesora Bartosza Grzybowskiego, u którego obroniłam doktorat.
Swego czasu, używając oprogramowania Chematica, przeprowadziliśmy eksperyment, który miał pomóc w ustaleniu, jakie są możliwe ścieżki otrzymania hydroksychlorochiny i remdesiviru, dwóch obiecujących wtedy leków na COVID-19. Gdy wybuchła pandemia, upośledzone zostały szlaki logistyczne oraz łańcuchy dostaw. Staraliśmy się więc ustalić, co można zrobić, gdy część surowców do syntezy leków przestaje być dostępnych.
Czy chemia przyszłości to będzie oprogramowanie i algorytmy sztucznej inteligencji?
Moim zdaniem tak. Jesteśmy na prostej drodze do zalgorytmizowania chemii. Nie będziemy musieli wykonywać setek czy tysięcy prób, a tylko te reakcje, które komputer wskaże jako najbardziej obiecujące. Dzięki komputerom synteza chemiczna stanie się dużo bardziej wydajna i przyjazna środowisku.
Zminiaturyzowane fabryki leków będą w każdym szpitalu, a komputer i algorytmy powiedzą, jak te leki zsyntetyzować?
W przypadku jakichś bardzo skomplikowanych antybiotyków – niekoniecznie, bo istnieją dużo lepsze, naturalne fabryki, które je syntezują: bakterie i grzyby są w tym naprawdę bardzo dobre. A synteza antybiotyku w fabryce wymaga kilkunastu, czasem kilkudziesięciu kroków. Jeśli wydajność każdego takiego kroku nie jest stuprocentowa, efekt całego procesu jest bardzo niezadowalający. Nawet jeśli każdy krok ma wydajność 90 procent.
Natomiast bez trudu potrafię sobie wyobrazić scenariusz, w którym w bardziej polowych warunkach takie syntetyzowanie leków może się przydać.
Pomyślałem o Afryce…
Ja też. Na przykład Lekarze bez Granic lub żołnierze jadący na zagraniczną misję, mający maszyny, które są w stanie z lokalnie dostępnych substratów zsyntetyzować doraźnie potrzebne leki, których synteza jest w miarę krótka… Poza tym na świecie trwają wytężone prace właśnie nad zrobotyzowaniem chemii, by połączyć software i hardware.
By zamiast ludzi w laboratoriach pracowały roboty?
Tak. Są zespoły na świecie, które zajmują się właśnie tym. My zajmujemy się, powiedzmy, takim mózgiem chemicznym, a są grupy, które zajmują się „rękami”, tj. zautomatyzowaniem procesu i robotyzacją.
Jeszcze dekadę temu nikt nawet nie marzył, że komputery będą wspomagały chemików. Czy do automatyzacji chemii dojdzie jeszcze za naszego życia?
Ciężko powiedzieć, choć gdybym miała zgadywać, powiedziałabym, że ta zmiana, będąca naturalną konsekwencją postępu, nastąpi wcześniej. Może nie za 5 lat, ale za 10 czy 15.
Wszystkie firmy farmaceutyczne powinny być tym zainteresowane, przynajmniej w teorii.
Już są – i to zarówno Chematicą, jak i Allchemy. Zastosowanie uczenia maszynowego do wskazywania lepszych szlaków syntezy oznacza duże oszczędności, bo koszt odkrycia nowego leku jest bardzo wysoki. Ochrona patentowa trwa maksymalnie 20 lat, więc firmy co kilka lat muszą wchodzić na rynek z nowym lekiem. Komputery przyspieszają procesy odkrywania leków o rzędy wielkości – to jest prawdziwa rewolucja i mam niesamowitą satysfakcję, że Allchemy jest jednym z głównych motorów tych zmian.
*Dr Sara Szymkuć doktorat z chemii organicznej obroniła w Instytucie Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk pod kierunkiem prof. Bartosza Grzybowskiego. Wraz z promotorem otworzyła firmę Allchemy, której jest prezesem. Jest współautorem prac opublikowanych w „Nature” i „Science”.